მარხვა და კიბო: მოლეკულური მექანიზმები და კლინიკური გამოყენება

by დოქტორი ალექს ხიმენესი | სამარხვო

ალესიო ნენიონიონი, ირინე კაფა, სალვატორე კორტელინი მდე ვალტერ დ. ლონდო

აბსტრაქტი | კიბოს უჯრედების მოწყვლადობა, რომელიც კვებავს და კონკრეტულ მეტაბოლიტებზე დამოკიდებულებას ახასიათებს კიბოს განვითარება. მარცვლეული უჯრედების (FMDs) შემცველობის ზრდისა და მეტაბოლიტების დონის მომატებული ცვლილებების გამომწვევი დიაგნოსტიკა (FMDs) ხელს უწყობს კიბოს უჯრედების შესაძლებლობების შესამცირებლად და გადარჩენის შესაძლებლობას და ამით კიბოს მკურნალობის ეფექტურობის გაუმჯობესებას. გარდა ამისა, სამარხვო ან FMD- მ გაზარდოს ქიმიოთერაპიისადმი ნორმალური, მაგრამ არა კიბოს უჯრედები და ხელს უწყობს ნორმალურ ქსოვილებში რეგენერაციას, რაც ხელს შეუწყობს მკურნალობის საზიანო და პოტენციურად სიცოცხლისათვის საშიში გვერდითი ეფექტების თავიდან აცილებას. პაციენტებში მარაგი უჭირს, ორივე ცხოველი და კლინიკური კვლევა აჩვენებს, რომ დაბალი კალორიური FMD- ს ციკლები შესაძლებელია და უსაფრთხოა. გრძელვადიანი მოვლენების და ეფექტურობის შედეგების შესახებ მდგრადი ან ფიქსაციის ეფექტურობის შეფასების რამდენიმე კლინიკური კვლევა მიმდინარეობს. ჩვენ ვთავაზობთ ვარაუდს, რომ ქიმიოთერაპიის, იმუნოთერაპიის ან სხვა სამკურნალო საშუალებების კომბინაცია წარმოადგენს პოტენციურად პერსპექტიული სტრატეგიას მკურნალობის ეფექტურობის გაზრდის, წინააღმდეგობის შეძენის თავიდან ასაცილებლად და გვერდითი ეფექტის შესამცირებლად.

დიეტური და ცხოვრების წესი დაკავშირებული ფაქტორები კიბოს განვითარების რისკის ძირითადი დეტერმინანტებიაზოგიერთი კიბო უფრო მეტადაა დამოკიდებული დიეტურ ჩვევებზე, ვიდრე სხვები9. ამ ცნების შესაბამისად, სიმსუქნე შეაფასებს ყველა იმ კიბოსთან დაკავშირებული სიკვდილობის 14- დან 20% შტატები, რაც ხელს უწყობს კვებისა და ფიზიკური აქტივობის გატარებას სახელმძღვანელოების შემუშავების რისკის შემცირების მიზნით კიბო გარდა ამისა, სიმსივნური უჯრედების, მაგრამ არა ნორმალური ქსოვილების მიდრეკილების გათვალისწინებით, არ დაემორჩილებიან ზრდის საწინააღმდეგო სიგნალებს (ონკოგენური მუტაციების გამო) 10 და მათი უუნარობა სწორად მოერგონ მარხვას 11,12, იზრდება ინტერესი იმის ალბათობის შესახებ, რომ კალორიებით შეზღუდული დიეტები შეიძლება გახდეს კიბოს პროფილაქტიკისა და, ალბათ, კიბოს მკურნალობის განუყოფელი ნაწილი, როგორც კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებების ეფექტურობა და ამტანობა 11bility13.

მიუხედავად იმისა, რომ ბოლო ათწლეულის განმავლობაში ჩვენ შევიცანი უპრეცედენტო ცვლილებები და მნიშვნელოვანი მიღწევების კიბოს მკურნალობა 14,15, რჩება გადამწყვეტი საჭიროება უფრო ეფექტური და, შესაძლოა, სამკურნალო მიდგომები ამისთვის სიმსივნეები არამედ, ისევე, როგორც მნიშვნელოვანია, სტრატეგიების შესამცირებლად კიბოს მკურნალობის გვერდითი ეფექტების შემცირება. მკურნალობის გაღრმავებული მოვლენების საკითხი (TEAEs) სამედიცინო ონკოლოგიაში ერთ-ერთი მთავარი დაბრკოლებაა. სინამდვილეში კიბოს მკურნალობის ბევრი მწვავე ან / და ხანგრძლივი გვერდითი მოვლენები, რომელთაც შეუძლიათ მოითხოვონ ჰოსპიტალიზაცია და აგრესიული მკურნალობა (როგორიცაა ანტიბიოტიკები, ჰემატოპეტიური ზრდის ფაქტორები მდე სისხლის გადასხმა) და ღრმად იმოქმედებს მათი ცხოვრების ხარისხზე (მაგალითად, ქიმიოთერაპია პერიფერიული ნეიროპათია). ამდენად, ეფექტური ტოქსიკურობა-შემამსუბუქებელი სტრატეგია გარანტირებულია და მოსალოდნელია ძირითადი სამედიცინო, სოციალური და ეკონომიკური გავლენა 16.

სამარხვო ძალების შესასვლელად, საკვების უჯრედების შესამცირებლად ნელი განყოფილება და უაღრესად დაცული რეჟიმი შედის, რაც იცავს მათ საწინააღმდეგო მედიკამენტებისგან მიღებული ტოქსიკური შეურაცხყოფის საწინააღმდეგოდ, ხოლო ამ თერაპიის სხვადასხვა ტიპის კიბოს უჯრედების მგრძნობიარობას. ეს აღმოჩენა გულისხმობს, რომ ერთი დიეტური ჩარევის პოტენციურად დაეხმარება მიმართავენ კიბოს თერაპიის განსხვავებულ და თანაბრად მნიშვნელოვან ასპექტებს.

ამ მოსაზრებების განხილვაზე ვსაუბრობთ ბიოლოგიური რეაგირების მეთოდები, რომლებიც იყენებენ მარცვლეულის პრევენციას და მკურნალობას დიეტების სისუსტეზე ან სამკურნალო საშუალებების გამოყენებით (FMDs). ჩვენ ასევე გვიჩვენებს ამ ექსპერიმენტული მიდგომის გამოკვლევას XXX და გამოქვეყნებული და მიმდინარე კლინიკური კვლევები, რომელშიც იყენებდნენ მარცვლეულ პაციენტებს სამარხში ან FMD- ს.

სისტემური და ფიჭური სამარხვო რეაგირება

სამარხვო მივყავართ ცვლილებებს, რომლებიც დაკავშირებულია მრავალი მეტაბოლური ტრასაზე, რომელიც დაკავშირებულია ენერგიისა და მეტაბოლიტების გენერირებასთან ერთად, ნახშირბადის წყაროების გამოყენებით, ძირითადად, აციპიური ქსოვიდან და ნაწილობრივ კუნთში. ცირკულირებადი ჰორმონების და მეტაბოლიტების დონის ცვლილებები თარგმნილია საკანში დაყოფის შემცირებაში მეტაბოლური აქტივობა ნორმალური უჯრედების და საბოლოოდ დაიცვას მათ chemotherapeutic შეურაცხყოფა XXX. კიბოს უჯრედები, ამ შიმშილის პირობებით ნაკარნახევი საწინააღმდეგო მზრუნველობის დაქვემდებარებით, შეიძლება ჰქონდეს სათანადო რეაქცია ნორმალურ საკნებში და, შესაბამისად, გახდეს ქიმიოთერაპიის და სხვა კიბოს თერაპია.

სისტემური რეაგირება სამარხვო

რეგულარულად რეაგირება გლუკოზის, ინსულინის, გლუკაგონის, ზრდის ჰორმონი (GH), IGF1, გლუკოკორტიკოიდების ცირკულირების დონის მიხედვით მდე ადრენალინი. საწყისი პოსტ-აბსორბციული ფაზის დროს, რომელიც ჩვეულებრივ გრძელდება 6 24 საათში, ინსულინის დონე იკლებს და იზრდება გლუკაგონი, რაც ხელს უწყობს ღვიძლის გლიკოგენის მარაგების დაშლას (რომლებიც ამოწურულია დაახლოებით 24 საათის შემდეგ) და, შესაბამისად, გლუკოზის ენერგიის გამოყოფას.

გლუკაგონი და ინსულინის დაბალი დონე ასევე ასტიმულირებს ტრიგლიცერიდების (რომლებიც ძირითადად ინახება ცხიმოვან ქსოვილში) დაშლას გლიცერინად და თავისუფალ ცხიმოვან მჟავებად. მარხვის დროს ქსოვილების უმეტესობა იყენებს ცხიმოვან მჟავებს ენერგიის მისაღებად, ხოლო ტვინი ეყრდნობა გლუკოზას და ჰეპატოციტების მიერ წარმოებულ კეტონ სხეულებს (კეტონის სხეულები შეიძლება წარმოიქმნას აცეტილ- CoA– სგან, რომელიც წარმოიქმნება ცხიმოვანი მჟავა – –ჟანგვისგან ან კეტოგენური ამინომჟავებისგან). მარხვის კეტოგენურ ფაზაში კეტონის სხეულები აღწევენ კონცენტრაციებს მილიმოლურ დიაპაზონში, რაც ჩვეულებრივ იწყება მარხვის დასაწყისიდან 2 3 დღის შემდეგ. ცხიმზე მომდინარე გლიცერინთან და ამინომჟავებთან ერთად, კეტონის სხეულები აწვება გლუკონეოგენეზს, რომელიც ინარჩუნებს გლუკოზის დონეს დაახლოებით 4 მგ კონცენტრაციით (70 მგ / დლ), რომელსაც უმეტესად ტვინი იყენებს.

გლუკოკორტიკოიდები და ადრენალინი ასევე ხელს უწყობენ მეტაბოლური ადაპტაციის რეჟიმს სამარხოა, რომელიც ხელს უწყობს სისხლში შაქრის დონის შენარჩუნებას და ლიპოლიზმს სტიმულს. აღსანიშნავია, რომ მიუხედავად იმისა, რომ სამარხვო შეიძლება დროებით გაზარდოს GH დონეები (გაიზარდოს გლუკონეოგენეზი და ლიპოოლიზირება და შემცირება პერიფერიული გლუკოზის მიღება), სამარხვო ამცირებს IGF20,21 დონეს. გარდა ამისა, სამარხვო პირობებში, IGF1 ბიოლოგიური აქტიურობა ნაწილობრივ ინარჩუნებს ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორების შესამცირებელი პროტეინის XINXX (IGFBP1) დონის ზრდას, რაც ხელს უშლის IGF1- ის გავრცელებას და ხელს უშლის ურთიერთქმედებას შესაბამისი საკანში ზედაპირის რეცეპტორთან 1.

საბოლოო ჯამში, მარცვლეული ცირკულაციის ლეპინის დონის შემცირებას, ძირითადად ჰორმონს აპიპოციტების საშუალებით ახდენს, რაც შიმშილს აფერხებს, ხოლო აპიფონექტინის დონეების გაზრდა, რაც ზრდის ცხიმოვანი მჟავის დაზიანებას 23,24. ამდენად, დასკვნის სახით, ძუძუმწოვართა სისტემური რეაგირების დამამცირებელია გლუკოზისა და ინსულინის დაბალი დონე, გლუკაგონის და კეტონების მაღალი დონე, IGF1 და ლეპტინგის დაბალი დონე და აპიტონექტინის მაღალი დონე.

ფიჭური რეაგირებისათვის

ჯანმრთელი უჯრედების რეაგირება უზმოზე ევოლუციურად დაცულია და უჯრედების დაცვას ანიჭებს, და მინიმუმ მოდელის ორგანიზმებში ნაჩვენებია სიცოცხლის ხანგრძლივობისა და ჯანმრთელობის 12,22,25 31 ზრდა. IGF1 სიგნალიზაციის კასკადი არის გასაღები სიგნალიზაციის ბილიკი, რომელიც მონაწილეობს მარხვის ეფექტის შუამავლობაში უჯრედულ დონეზე. ნორმალური კვების პირობებში, ცილების მოხმარება და ამინომჟავების გაზრდილი დონე ზრდის IGF1 დონეს და ასტიმულირებს AKT და mTOR აქტივობას, რითაც ზრდის ცილების სინთეზს. პირიქით, მარხვის დროს, IGF1 დონისა და ქვემო დინების სიგნალის შემცირება, AKT შუამავლობით ამცირებს ძუძუმწოვრების FOXO ტრანსკრიფციის ფაქტორებს და ამ ტრანსკრიფციულ ფაქტორებს აძლევს გენების გააქტიურების საშუალებას, რაც იწვევს ფერმენტების გააქტიურებას, როგორიცაა ჰემო ჟანგბადი 1 (HO1), სუპერქსიდ დისმუტაზა ( სოდ) და კატალაზა ანტიოქსიდანტური მოქმედებით და დამცავი ეფექტებით 32 34. გლუკოზის მაღალი დონე ასტიმულირებს პროტეინ კინაზას A (PKA) სიგნალიზაციის, რომელიც უარყოფითად არეგულირებს სამაგისტრო ენერგიის სენსორფს AMP- აქტივირებული ცილის კინაზას (AMPK) 35- ს, რომელიც, თავის მხრივ, ხელს უშლის სტრესის წინააღმდეგობის ტრანსკრიპციის ფაქტორით ადრეულ ზრდის რეზისტენტობის პროპინს ცილის 1 (EGR1) (ქალბატონის ან / და ქალბატონების საფარში) .

მარხვა და ამის შედეგად მიღებული გლუკოზის შეზღუდვა აფერხებს PKA– ს აქტივობას, ზრდის AMPK– ​​ს აქტივობას და ააქტიურებს EGR1– ს და ამით აღწევს უჯრედების დამცავ ეფექტებს, მათ შორის მიოკარდიუმში 22,25,26. დაბოლოს, მარხვასა და FMD– ს (აგრეთვე მათი კომპოზიციისთვის იხილეთ ქვემოთ) ასევე აქვთ შესაძლებლობა ხელი შეუწყონ რეგენერაციული ეფექტის (ჩარჩო 1) მოლეკულური მექანიზმების გამოყენებით, რომელთაგან ზოგი მონაწილეობს კიბოში, მაგალითად, ავტომატოლოგიის გაზრდა ან ცირტუინის აქტივობის გამოწვევა 22,37 49 .

დიეტური მიდგომა კიბოს FMDs

დიეტური მიდგომები, რომლებიც დაფუძნებულია მარხვაზე, რომლებიც უფრო ფართოდ არის გამოკვლეული ონკოლოგიაში, როგორც პრეკლინიკურ, ისე კლინიკურ თვალსაზრისით, მოიცავს წყლის უზმოზე (ყველა საკვებისა და სასმელისგან თავის შეკავებას წყლის გარდა) და FMDs 11,12,17,25,26,50 60 (ცხრილი 1) წინასწარი კლინიკური მონაცემები მიუთითებს, რომ შეიძლება საჭირო გახდეს სულ მცირე 48 საათის მარხვა ონკოლოგიაში, მაგალითად, ჯანმრთელი ქსოვილების ქიმიოთერაპიით გამოწვეული დნმ-ის დაზიანების თავიდან ასაცილებლად და პაციენტის ცხოვრების ხარისხის ქიმიოთერაპიის დროს XXX.

ამასთან, პაციენტთა უმეტესობა უარს ამბობს ან უჭირს წყლის მარხვის დასრულებას და მასთან დაკავშირებული გახანგრძლივებული კალორიისა და მიკროელემენტების უკმარისობის პოტენციური რისკები რთულია გამართლებული. FMD არის სამედიცინო შემუშავებული დიეტური რეჟიმები, რომლებიც ძალზე დაბალკალორიულია (ეს არის, ჩვეულებრივ, 300 – დან 1,100 კკალ – მდე დღეში), შაქრები და ცილები, რომლებიც ახდენენ წყლის მხოლოდ მარხვის მრავალ ეფექტს, მაგრამ პაციენტის უკეთესი შესაბამისობით და კვების რისკის შემცირებით 22,61,62, 3 FMD– ის დროს, პაციენტები, როგორც წესი, იღებენ წყალს შეუზღუდავად, ბოსტნეულის ბულიონის მცირე ზომის, სტანდარტიზირებულ ნაწილებს, წვნიანებს, წვენებს, თხილის ბარებს და მცენარეულ ჩაის, აგრეთვე მიკროელემენტების დამატებებს. ზოგადად ჯანმრთელ სუბიექტებში 5-დღიანი FMD ყოველთვიური 1 ციკლის კლინიკური კვლევის დროს, დიეტა კარგად იტანჯებოდა და ამცირებდა მაგისტრალურ და სხეულის მთლიან ცხიმებს, არტერიულ წნევას და IGF62 დონეს 3. წინა და მიმდინარე ონკოლოგიურ კლინიკურ კვლევებში, ჩვეულებრივ, სამარხვო ან FMD ტარდება ყოველ 4 1 კვირაში, მაგალითად, ქიმიოთერაპიის სქემებთან ერთად და მათი ხანგრძლივობა მერყეობს 5-დან 52,53,58,61,63 დღემდე 68 3 . მნიშვნელოვანია, რომ ამ კვლევებში არ დაფიქსირებულა რაიმე სერიოზული გვერდითი მოვლენა (გვერდი G52,53,58,61 ან მეტი, გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიური კრიტერიუმების შესაბამისად) XNUMX.

Ketogenic დიეტის

კეტოგენური დიეტები არის დიეტური რეჟიმები, რომლებსაც აქვთ ნორმალური კალორიების, ცხიმიანობის და დაბალი ნახშირწყლების შემცველობა 69,70. კლასიკურ KD– ში ცხიმის წონასა და ნახშირწყლებისა და ცილების კომბინირებულ წონას შორის თანაფარდობაა 4: 1. აღსანიშნავია, რომ FMD ასევე კეტოგენურია, რადგან მათ აქვთ ცხიმის შემცველობა და აქვთ უნარი გამოიწვიოს მნიშვნელოვანი მომატებები (? 0.5 მმოლ ლიტრზე) ცირკულირებადი კეტონური სხეულების დონეზე. ადამიანებში, KD– ს ასევე შეუძლია შეამციროს IGF1 და ინსულინის დონე (საწყისი მაჩვენებლების 20% –ზე მეტი), თუმცა ამ ეფექტებზე გავლენას ახდენს ნახშირწყლების და ცილების დონეები და ტიპები 71. KD– ს შეუძლია შეამციროს სისხლში გლუკოზის დონე, მაგრამ ისინი ჩვეულებრივ რჩებიან ნორმალურ დიაპაზონში (ეს არის> 4.4 მმოლი ლიტრზე) 71.

აღსანიშნავია, რომ KDs შეიძლება ეფექტური იყოს გლუკოზის და ინსულინის ზრდის თავიდან ასაცილებლად, რაც ჩვეულებრივ ხდება PI3K ინჰიბიტორების საპასუხოდ, რაც მათი ეფექტურობის შეზღუდვის მიზნით იქნა შემოთავაზებული 72. ტრადიციულად, KD იყენებდნენ ცეცხლგამძლე ეპილეფსიის სამკურნალოდ, ძირითადად ბავშვებში 69. მაუსის მოდელებში KD იწვევს ანტიკანცეროზულ ეფექტებს, განსაკუთრებით გლიობლასტომაში 70,72 86. კლინიკური გამოკვლევების თანახმად, KD– ს, ალბათ, არ გააჩნია მნიშვნელოვანი თერაპიული მოქმედება, როდესაც იგი გამოიყენება ცალკეულ აგენტებად კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში და მიგვანიშნებს, რომ ამ დიეტების პოტენციური სარგებელი უნდა მოიძებნოს სხვა მიდგომებთან ერთად, როგორიცაა ქიმიოთერაპია, სხივური თერაპია, ანტიანგიოგენური მკურნალობა, PI3K ინჰიბიტორები. მდე FMDs72,73.

გავრცელებული ინფორმაციით, KD– ებს აქვთ ნეიროპროტექტორული მოქმედება პერიფერიულ ნერვებში და ჰიპოკამპში 87,88. ამასთან, უნდა დადგინდეს, აქვთ თუ არა KD– ს ასევე პროგენერაციული მოქმედება მსგავსი სამარხვო ან FMD– ებისა (ჩარჩო 1) და შესაძლებელია თუ არა KD– ების გამოყენება ცოცხალი ძუძუმწოვრების ქიმიოთერაპიის ტოქსიკურობისგან დასაცავად. აღსანიშნავია, რომ მარხვის ან FMD– ის რეგენერაციული ეფექტი მაქსიმალურად იზრდება შიმშილობის რეაქციიდან გადართვით, რაც გულისხმობს უჯრედული კომპონენტების დაშლას და მრავალი უჯრედის სიკვდილს და ხელახლა კვების პერიოდს, რომელშიც ხდება უჯრედები და ქსოვილები. რეკონსტრუქცია 22. იმის გამო, რომ KD არ აიძულებს შიმშილობის რეჟიმში შესვლას, ხელს არ უწყობს უჯრედშიდა კომპონენტებისა და ქსოვილების მნიშვნელოვან დაშლას და არ შეიცავს რეგენერაციის პერიოდს, ისინი ნაკლებად სავარაუდოა, რომ გამოიწვიოს კოორდინირებული რეგენერაციის ტიპი, რომელიც დაფიქსირდა FMD რედუქციის დროს.

კალორი შეზღუდვა

მიუხედავად იმისა, რომ კალორიების ქრონიკული შეზღუდვა (CR) და სპეციფიკური ამინომჟავების დეფიციტი დიეტა ძალიან განსხვავდება პერიოდული მარხვისაგან, ისინი უზიარებენ უზმოზე და FMD– ს საკვები ნივთიერებების მეტ – ნაკლებად შერჩევით შეზღუდვას და მათ აქვთ კიბოს საწინააღმდეგო მოქმედება 81,89 112. CR ჩვეულებრივ გულისხმობს ენერგიის მიღების ქრონიკული 20 30% შემცირებას სტანდარტული კალორიების მიღებიდან, რაც საშუალებას მისცემს ინდივიდს შეინარჩუნოს ნორმალური წონა 113,114 108,109,114. ეს ძალზე ეფექტურია გულსისხლძარღვთა რისკის ფაქტორების შემცირებისა და კიბოს შემთხვევების შემცირებაში მოდელის ორგანიზმებში, მათ შორის პრიმატებში XNUMX XNUMX XNUMX.

ამასთან, CR– მ შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი მოვლენები, როგორიცაა ფიზიკური გარეგნობის ცვლილებები, სიცივის მგრძნობელობის მომატება, სიძლიერის შემცირება, მენსტრუალური ციკლის დარღვევა, უნაყოფობა, ლიბიდოს დაკარგვა, ოსტეოპოროზი, ჭრილობის შენელება, საკვების შეპყრობა, გაღიზიანება და დეპრესია. სიმსივნით დაავადებულ პაციენტებში არსებობს მნიშვნელოვანი შეშფოთება იმის შესახებ, რომ ამან შეიძლება გააუარესოს კვების უკმარისობა და იგი აუცილებლად გამოიწვევს სხეულის მჭლე მასის გადაჭარბებულ დაკარგვას 18,113 116. CR ამცირებს უზმოზე სისხლში გლუკოზის დონეს, თუმცა ისინი ნორმალურ დიაპაზონში რჩებიან 114. ადამიანებში, ქრონიკული CR გავლენას არ ახდენს IGF1 დონეზე, თუ ზომიერი ცილის შეზღუდვა არ არის გამოყენებული 117.

კვლევები აჩვენებს, რომ პანათის უჯრედებში MTORC1 სიგნალის შემცირებით, CR ასტიმულირებს მათი ღეროვანი უჯრედების ფუნქციას და ის ასევე იცავს დნმ-ის დაზიანებისგან ნაწლავური ნაწლავის ღეროვანი უჯრედების XXX- ს, მაგრამ უცნობია, არის თუ არა სხვა ორგანოებში პრო-რეგენერაციული ეფექტი CR- ს მიერ. ამდენად, ხელმისაწვდომი მონაცემები ვარაუდობს, რომ სამარხვო და FMD- ები ქმნიან მეტაბოლურ, რეგენერაციულ და დამცავ პროფილს, რაც განსხვავებულია და უფრო ძლიერია, ვიდრე კადისა და CR- ის მიერ გამოხატული.

სამარხვო და FMD თერაპიაში: გავლენა ჰორმონისა და მეტაბოლიტის დონეზე

შარდის ჰორმონებისა და მეტაბოლიტების დონის ცვლილებების ბევრი ცვლილება, რომლებიც ხშირად გვხვდება მარაგად ანტიმიურ ეფექტებს (ანუ გლუკოზის, IGF1, ინსულინის და ლეპინის შემცირება და ადპიონენინის გაზრდილი დონე) ან გვერდითი ეფექტებისგან ჯანმრთელი ქსოვილების დაცვა (რაც IGF23,120,121 და გლუკოზის შემცირებაა). იმის გამო, რომ კეტონების ორგანიზმებმა შეიძლება ხელი შეუშალონ ჰისტონის დეაციტეილესს (HDACs), კეტონური ორგანოების სწრაფი გაძლიერების გაზრდას შეუძლია დაეხმაროს სიმძიმის ზრდას და ეპიგენექტური მექანიზმების მეშვეობით დიფერენცირებას შეუწყობს ხელს.

ამასთან, ნაჩვენებია, რომ კეტონის სხეულის აცეტოცეტატი აჩქარებს, შემცირების ნაცვლად, გარკვეული სიმსივნეების ზრდას, მაგალითად, მელანომებს მუტაცირებული BRAF123– ით. ის ცვლილებები, რისთვისაც არსებობს ძლიერი მტკიცებულება, რომ მან ითამაშა კიბოს საწინააღმდეგო უზმოზე და FMD– ზე, არის IGF1 და გლუკოზის დონის შემცირება. მოლეკულურ დონეზე, უზმოზე ან FMD ამცირებს უჯრედშიდა სასიგნალო კასკადებს, მათ შორის IGF1R AKT mTOR S6K და cAMP PKA სიგნალიზაციას, ზრდის აუტოფაგიას, ეხმარება ნორმალურ უჯრედებს გაუძლოს სტრესს და ზრდის კიბოს საწინააღმდეგო იმუნიტეტს 25,29,56,124

დიფერენციალური სტრესის წინააღმდეგობა: ქიმიოთერაპიის ტოლერანტობის გაზრდა

ზოგიერთი საფუარი ონკოგენური orthologues, როგორიცაა Ras და Sch9 (ფუნქციური orthologue mammalian S6K), შეუძლია შეამციროს სტრესი წინააღმდეგობის მოდელი ორგანიზმში. გარდა ამისა, მუტაციები, რომლებიც ხელს უწყობენ IGF27,28R, RAS, PI1KCA ან AKT ან PTEN- ის ინაქტივაცია, წარმოადგენენ კაცების უმრავლესობაში XXX. ამან ერთად გამოიწვია ჰიპოთეზა, რომ შიმშილი კანქვეშ საწინააღმდეგო შედეგებს იწვევდა ნორმალურ უჯრედებში, მათ შორის უჯრედის სტრესის გაძლიერების უნარით, მათ შორის ქიმიოთერაპია. სხვა სიტყვებით, შიმშილი შეიძლება გამოიწვიოს დიფერენციალური სტრესული წინააღმდეგობა (DSR) ნორმალურ და კიბოს უჯრედებს შორის.

DSR ჰიპოთეზის თანახმად, ნორმალური უჯრედები რეაგირებენ შიმშილს პროლიფერაციის ასოცირებული და რიბოსომის ბიოგენეზის და / ან ასამბლეის გენების დაქვეითებით, რაც უჯრედებს აიძულებს შეინარჩუნონ თვითგამორკვევის რეჟიმი და იცავს მათ ქიმიოთერაპიით, სხივური თერაპიით და სხვა ტოქსიკური აგენტებით გამოწვეული ზიანისგან. ამის საწინააღმდეგოდ, კიბოს უჯრედებში ეს თვითგამორკვევის რეჟიმი თავიდან აცილებულია ონკოგენური ცვლილებებით, რაც იწვევს სტრესზე რეაგირების გზების კონსტიტუციურ დათრგუნვას 12 (ნახ. 1). შეესაბამება DSR მოდელს, მოკლევადიან შიმშილს ან პროტო-ონკოგენის წაშლას homologues (ანუ, Sch9 ან ორივე Sch9 და RAS2) გაიზარდა საცარმიმიზების ცერვიზიის დაცვა ოქსიდაციური სტრესისა და ქიმიოთერაპიის პრეპარატების წინააღმდეგ, 100- მდე, შედარებით შედარებით, კოლეგას RAS2XXXXX.

მსგავსი შედეგები მიღებულია ძუძუმწოვართა უჯრედებში: დაბალი გლუკოზის მედიკამენტებზე ზემოქმედების ქვეშ მყოფი პირველადი თაგვის გლაური უჯრედები წყალბადის პეროქსიდის ან ციკლოფოსფამიდის (პროქსიდინის ქიმიოთერაპიული) ტოქსიკურობისგან, მაგრამ არ იცავდა მაუსის, ვირთხეს და ადამიანის გლიომას და ნეირომბოლომას კიბოს უჯრედულ ხაზებს. თანმიმდევრული ამ დაკვირვებით, 2 დღე სამარხვო ეფექტურად გაიზარდა თაგვების გადარჩენა მაღალი დოზით ეტოპოზიდისგან, რომელიც შედარებით უცებ მაუსებთან შედარებით და ნეირომბლასტომის გადარჩენის გაზრდას ალგორითმი მაუსები შედარებით სიმსივნეების მატარებელი მაუსით.

შემდგომმა გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ IGF1 სიგნალის შემცირება უზმოზე საპასუხოდ იცავს პირველადი გლიასა და ნეირონებს, მაგრამ არა გლიომას და ნეირობლასტომა უჯრედებს, ციკლოფოსფამიდისგან და პროჟანგვითი ნაერთებისაგან და იცავს თაგვის ემბრიონულ ფიბრობლას დოქსორუბიცინისგან 29. დაცულია ღვიძლის IGF1 დეფიციტის (LID) მაუსები, ტრანსგენული ცხოველები, რომლებსაც აქვთ პირობითად ღვიძლის Igf1 გენის წაშლა, რაც გამოხატავს მოცირკულირე IGF70 დონის 80-1% შემცირებას (მსგავსი დონის თაგვებში 72-საათიანი მარცვლის მსგავსი) 29,125, შემოწმებული ქიმიოთერაპიის ოთხიდან სამი, მათ შორის დოქსორუბიცინი.

ჰისტოლოგიურმა კვლევებმა აჩვენა დოქსორუბიცინით გამოწვეული გულის მიოპათიის ნიშნები მხოლოდ დოქსორუბიცინით დამუშავებულ საკონტროლო თაგვებში, მაგრამ არა LID თაგვებში. დოქსორუბიცინით დამუშავებული მელანომის მატარებელ ცხოველებზე ჩატარებულ ექსპერიმენტებში, კონტროლისა და LID თაგვებს შორის დაავადების პროგრესირების მხრივ განსხვავება არ დაფიქსირებულა, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ კიბოს უჯრედები არ იყო დაცული ქიმიოთერაპიისგან შემცირებული IGF1 დონის მიხედვით. კიდევ ერთხელ, სიმსივნის მატარებელმა LID მაუსებმა გამოავლინეს შესანიშნავი გადარჩენის უპირატესობა საკონტროლო ცხოველებთან შედარებით, იმის გამო, რომ მათ გაუძლეს დოქსორუბიცინის ტოქსიკურობა 29. ამრიგად, მთლიანობაში, ამ შედეგებმა დაადასტურა, რომ IGF1 დარეგულირება არის ძირითადი მექანიზმი, რომლის საშუალებითაც მარხვა ზრდის ქიმიოთერაპიის ამტანობას.

ორივე დექსამეტაზონი და mTOR ინჰიბიტორები ფართოდ გამოიყენება კიბოს მკურნალობაში, ანტისემიტური და ეფექტურობის გამო ანტი ალერგიის (ანუ კორტიკოსტეროიდები) ან მათთვის antitumour თვისებები (ანუ კორტიკოსტეროიდები და mTOR ინჰიბიტორები). თუმცა, მათი ძირითადი და ხშირი დოზის შეზღუდვა გვერდითი ეფექტებია ჰიპერგლიკემია. შეესაბამება მოსაზრებას, რომ გაზრდილია გლუკოზა cAMPA PKA სიგნალიზაციის ამცირებს ქიმიოთერაპიული პრეპარატების ტოქსიკურობას XXX, ორივე დექსამეტაზონის მდე მაუსი კარდიომიოციტებისა და მაუსით დოქსორუბიცინის რეპამიციინის გაზრდა ტოქსიკურობას. საინტერესოა, რომ ასეთი ტოქსიკურობის შემცირება შესაძლებელი იყო ცირკულირების გლუკოზის დონის შემცირებით ან სამკურნალო ან ინსულინის ინექციების გზით.

ეს ჩარევები ამცირებს PKA– ს აქტივობას, ამავდროულად ზრდის AMPK– ​​ს აქტივობას და ამით ააქტიურებს EGR1– ს, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ cAMP PKA– ს სიგნალი შუამავლობას უწევს მარხვით გამოწვეულ DSR– ს EGR1– ის საშუალებით (მითითება 26). EGR1 ასევე ხელს უწყობს კარდიოპროტექტორული პეპტიდების, მაგალითად, წინაგულოვანი ნატრიურეზული პეპტიდის (ANP) და B ტიპის ნატრიურეზული პეპტიდის (BNP) გამოხატვას გულის ქსოვილში, რაც ხელს უწყობს დოქსორუბიცინის მიმართ გამძლეობას. გარდა ამისა, უზმოზე და / ან FMD– მა შეიძლება დაიცვას მაუსები დოქსორუბიცინით გამოწვეული კარდიომიოპათიისგან, აუტოფაგიის გაძლიერებით, რამაც შეიძლება ხელი შეუწყოს უჯრედულ ჯანმრთელობას რეაქტიული ჟანგბადის სახეობების (ROS) წარმოების შემცირებით დისფუნქციური მიტოქონდრიების აღმოფხვრის გზით და ტოქსიკური აგრეგატების მოცილებით.

უჯრედებში ქიმიოთერაპიის შედეგად გამოწვეული ტოქსიკურობის შემცირებისა და ქიმიოთერაპიით დამუშავებული თაგვების გადარჩენის გაზრდის გარდა, მარხვის ციკლი იწვევს ძვლის ტვინის რეგენერაციას და ხელს უშლის ციკლოფოსფამიდით გამოწვეულ იმუნოსუპრესიას PKA- სთან დაკავშირებულ და IGF1- თან დაკავშირებულ მეთოდით 25. ამრიგად, დამაჯერებელი წინასწარი კლინიკური შედეგები მიუთითებს მარხვისა და FMD– ების პოტენციალზე ქიმიოთერაპიის ამტანობის გაზრდისა და ძირითადი გვერდითი მოვლენების თავიდან ასაცილებლად. იმის გამო, რომ საწყისი კლინიკური მონაცემები კიდევ უფრო უწყობს ხელს ამ პოტენციალს, ეს პრეკლინიკური კვლევები ქმნის საფუძვლიან საფუძველს FMD– ების შეფასებისთვის რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევებში TEAE– ებით, როგორც ძირითადი საბოლოო წერტილი.

დიფერენციალური სტრესი სენსიბილიზაცია: კიბოს უჯრედების სიკვდილი

თუ მარტო გამოიყენება, დიეტური ჩარევა, მათ შორის მარხვა და FMDs, შეზღუდული ეფექტი კიბოს პროგრესიით. დიფერენციალური სტრესის სენსიბილიზაციის (DSS) ჰიპოთეზის მიხედვით, მეორე მკურნალობის მეთოდით სწრაფი ან კომბინაციის კომბინაცია ბევრად უფრო პერსპექტიულია 11,12. ეს ჰიპოთეზა პროგნოზებს, რომ კიბოს უჯრედებმა შეძლეს შეზღუდული ჟანგბადის და საკვები ნივთიერებების კონცენტრაციის ადაპტირება, ბევრი კიბოს უჯრედები ვერ ახერხებენ ცვლილებებს, რომლებიც საშუალებას მისცემს გადარჩენას საკვები და ქიმიოთერაპიის კომბინაციით გამოწვეული საკვები ნივთიერებების დეფიციტური და ტოქსიკური გარემოში , მაგალითად. ადრეული ექსპერიმენტები ძუძუს კიბოს, მელანომაში მდე glioma უჯრედები აღმოაჩინეს პარადოქსული ზრდის პროლიფერაციის ასოცირებული გენების გამოხატვის ან ribosome ბიოგენეზისა და შეკრების გენების გამოხატვაზე სწრაფი რეაგირების მეთოდით XX. ასეთ ცვლილებებს თან ახლდა მოულოდნელი AKT და S11,12K გააქტიურება, ROS და DNA დაზიანების გენერირება სენსიბილიზაცია დნმ-საექსპლუატაციო პრეპარატების მიმართ (DSS მეშვეობით).

მიგვაჩნია, რომ ასეთ შეუსაბამო რეაგირებას ახდენს კიბოს უჯრედების შეცვლილ პირობებში, მათ შორის IGF1- ისა და გლუკოზის დონის შემცირება, რომელიც გამოწვეულია მარხვის ან FMD- ს მიერ, როგორც გასაღები მექანიზმი antitumour ამ დიეტური ჩარევების თვისებები და მათი პოტენციური სარგებლიანობა ანტიკანცეროლოგიური მკურნალობის ეფექტების გამოსაყოფად ნორმალურ და ავთვისებიან უჯრედებზე 11,12 (ნახ. 1). DSS ჰიპოთეზის შესაბამისად, მარხვის ან FMD– ის პერიოდული ციკლები საკმარისია მრავალი სახის ზრდის შენელების მიზნით. სიმსივნე უჯრედები, დაწყებული მყარი სიმსივნური უჯრედების ხაზებიდან ლიმფოიდური ლეიკემიის უჯრედებამდე, თაგვში და, რაც მთავარია, კიბოს უჯრედების სენსიბილიზაცია ქიმიოთერაპიულ, რადიოთერაპიულ და ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორებამდე (TKI) 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

გლუკოზის ხელმისაწვდომობის შემცირებით და ცხიმოვანი მჟავის ოქსიდაციის გაზრდით, უზმოზე ან FMD– ს ასევე შეუძლია ხელი შეუწყოს გადასვლას აერობული გლიკოლიზიდან (ვარბურგის ეფექტი) კიბოს უჯრედებში მიტოქონდრიული ჟანგვითი ფოსფორილაციიდან, რაც აუცილებელია სიმსივნური უჯრედების ზრდის ყველაზე მგრძნობიარე გარემოში 50 (ნახ. 2). ეს შეცვლა იწვევს ROS– ის წარმოქმნის ზრდას 11 მიტოქონდრიული რესპირატორული აქტივობის გაზრდის შედეგად და შეიძლება ასევე მოიცავდეს უჯრედული რედოქსის პოტენციალის შემცირებას გლიკოლიზიდან გლუტათიონის სინთეზის შემცირების გამო და პენტოზასფოსფატის ბილიკიდან 50. ROS- ის გაზრდის კომბინირებული ეფექტი და შემცირებული ანტიოქსიდანტური დაცვა ზრდის ოქსიდაციურ სტრესს კიბოს უჯრედებში და აძლიერებს ქიმიოთერაპიული საშუალებების მოქმედებას. აღსანიშნავია, რომ მაღალი ლაქტატის წარმოებით დემონსტრირებული მაღალი გლიკოლიზური აქტივობა პროგნოზირებს აგრესიულობას და მეტასტაზურ მიდრეკილებას რამდენიმე ტიპის კიბოზე 129, მარხვის ან FMD– ის საწინააღმდეგო ვარბურგის ეფექტს აქვს პოტენციალი განსაკუთრებით ეფექტური იყოს აგრესიული და მეტასტაზური კიბოების წინააღმდეგ.

გარდა მეტაბოლიზმში ცვლილებების გარდა, მარხვისა და ინჰიბირებისაგან განსხვავდება სხვა ცვლილებები, რომლებიც ხელს უწყობს პანკრეასის კიბოს უჯრედებში. სამარხვო იზრდება გამოხატვის დონე წონასწორობა ნუკლეოზიდის ტრანსპორტიორი 1 (ENT1), გემციტაბინის გადამტანი პლაზმური მემბრანის გასწვრივ, რაც ამ პრეპარატის აქტივობის გაუმჯობესებას იწვევს 128. ძუძუს კიბოს უჯრედებში მარხვა იწვევს SUMO2 შუამავლობით და / ან SUMO3 შუამავლობით REV1– ის, დნმ – პოლიმერაზას და p53– სავალდებულო ცილის მოდიფიკაციას 127. ეს მოდიფიკაცია ამცირებს REV1- ის p53 ინჰიბირების შესაძლებლობას, რაც იწვევს p53 შუამავლობით პრო-აპოპტოზური გენების ტრანსკრიფციას და, საბოლოოდ, კიბოს უჯრედების დაშლას (ნახ. 2). მარხვა ასევე ზრდის ჩვეულებრივ ადმინისტრირებულ TKI– ს შესაძლებლობას, შეაჩერონ კიბოს უჯრედების ზრდა და / ან სიკვდილი MAPK– ის სიგნალის ინჰიბირების გაძლიერების გზით და, ამრიგად, E2F ტრანსკრიფციის ფაქტორზე დამოკიდებული გენის გამოხატვის დაბლოკვით, არამედ გლუკოზის მიღების შემცირებით 17,54.

საბოლოო ჯამში, მარხვა შეუძლია ლეიპინის რეცეპტორს და მის ქვემოთ სიგნალიზაციის პროტეინის PR / SET დომენის 1-ის საშუალებით (PRDM1) და ამით აფერხებს B უჯრედისა და T უჯრედის მწვავე ლიმფობლასტურიის ინიცირებას და შეცვლის პროგრესირებას ლეიკემია (ALL), მაგრამ არა მწვავე myeloid ლეიკემია (AML) 55. საინტერესოა, რომ დამოუკიდებელმა კვლევამ აჩვენა, რომ B უჯრედის წინამორბედებს აქვთ გლუკოზის და ენერგიის მარაგების ქრონიკული შეზღუდვის მდგომარეობა, რომლებიც დაწესებულია ტრანსკრიფციული ფაქტორებით PAX5 და IKZF1 (მითითება 130). ნაჩვენებია, რომ ამ ორი ცილის მაკოდირებელი გენების მუტაციებმა, რომლებიც 80% –ზე მეტია წინასწარი B უჯრედების ALL– ით, აჩვენა, რომ ზრდის გლუკოზას მიღებას და ATP– ს დონეს. ამასთან, PAX5 და IKZF1- ის პრებ-ALL უჯრედებში შედგენამ გამოიწვია ენერგეტიკული კრიზისი და უჯრედების დაშლა. წინა ნაშრომთან ერთად, ეს ნაშრომი მიუთითებს, რომ ყველა შეიძლება იყოს მგრძნობიარე საკვებ ნივთიერებათა და ენერგიის შეზღუდვით, რომელიც დაწესებულია მარხვით, რაც წარმოადგენს კარგ კლინიკურ კანდიდატს მარხვის ან FMD ეფექტურობის შესამოწმებლად.

საგულისხმოა, რომ სიმსივნური უჯრედების მრავალ ტიპს, მათ შორის AML29, შეუძლიათ მიიღონ წინააღმდეგობა უზმოზე ან FMD– ით დაწესებული მეტაბოლური ცვლილებების გვერდის ავლით, რაც კიდევ უფრო იზრდება მეტაბოლური ჰეტეროგენურობით, რომელიც ახასიათებს მრავალ კიბოს 129. ამრიგად, უახლოესი მომავლის მთავარი მიზანი იქნება კიბოს ტიპების იდენტიფიცირება, რომლებიც ყველაზე მეტად მგრძნობიარეა ამ დიეტური რეჟიმების მიმართ, ბიომარკერების საშუალებით. მეორეს მხრივ, სტანდარტულ თერაპიებთან შერწყმის შემთხვევაში, უზმოზე ან FMD– ს იშვიათად მოჰყვა წინააღმდეგობის მიღება მაუსის კიბოთი მოდელებში, ხოლო მარხვაზე მდგრადობა ქიმიოთერაპიასთან ერთად ასევე იშვიათია in vitro გამოკვლევებში, რაც ხაზს უსვამს თერაპიის გამოვლენის მნიშვნელობას, FMD– სთან კომბინირებისას, ძლიერი ტოქსიკური მოქმედება იწვევს კიბოს უჯრედებს, ნორმალური უჯრედების და ქსოვილებისთვის მინიმალური ტოქსიკურობით 11,17,50,55 57,59,124.

ანტიტეუმური იმუნიტეტის გაძლიერება მარხვა ან FMD

ბოლო მონაცემებით ვარაუდობენ, რომ მარცვლეული ან FMD- ი თავისთავად და უფრო მეტად, როდესაც ქიმიოთერაპიასთან კომბინირებული, გამოიწვიოს ლიმფობიის პროგნოზის გაფართოება და ხელი შეუწყოს სიმსივნე იმუნური შეტევა სხვადასხვა მექანიზმების საშუალებით 25,56,60,124. FMD– მ შეამცირა HO1– ის ექსპრესია, პროტეინი, რომელიც იცავს ჟანგვითი დაზიანებისა და აპოპტოზისგან, კიბოს უჯრედებში in vivo, მაგრამ არეგულირებს HO1 გამოხატვას ნორმალურ უჯრედებში 124,131. კიბოს უჯრედებში HO1 დარეგულირება შუამავლობს FMD– ით გამოწვეულ ქიმიოსენსიბილიზაციას CD8 + სიმსივნით ინფილტრაციურ ლიმფოციტებზე დამოკიდებული ციტოტოქსიკურობის გაზრდით, რაც შეიძლება ხელი შეუწყოს მარეგულირებელი T უჯრედების დარეგულირებით 124 (ნახ. 2). კიდევ ერთი გამოკვლევა, რომელიც დაადასტურა სამარხვო ან FMD და CR მიმეტიკის შესაძლებლობები, ანტისკანცეროვანი იმუნოზედამხედველობა გააუმჯობესოს, გულისხმობს, რომ მარხვის ან FMD– ების კიბოს საწინააღმდეგო მოქმედება შეიძლება გავრცელდეს აუტოფაგიის კომპეტენტური, მაგრამ არა აუტოფაგიის დეფიციტის მქონე კიბოებზე 56. დაბოლოს, ბოლოდროინდელი ალტერნატიული დღის უზმოზე ჩატარებულმა გამოკვლევამ მაუსის მსხვილი ნაწლავის კიბოს მოდელში აჩვენა, რომ კიბოს უჯრედებში აუტოფაგიის გააქტიურებით, მარხვა აწესრიგებს CD2 გამოხატვას და, შესაბამისად, ამცირებს კიბოს უჯრედების მიერ იმუნოსუპრესიული ადენოზინის გამომუშავებას 73. საბოლოოდ, ნაჩვენები იქნა CD60 დარეგულირება მარხვის გზით, რომ თავიდან იქნას აცილებული მაკროფაგების M73 იმუნოსუპრესიული ფენოტიპზე გადასვლა (ნახ. 2). ამ კვლევების საფუძველზე მიმზიდველია ვარაუდი, რომ FMD შეიძლება განსაკუთრებით სასარგებლო იყოს იმუნური საკონტროლო პუნქტის ინჰიბიტორების, ან კიბოს ვაქცინების ან სხვა წამლების ნაცვლად ან კომბინირებულად antitumour იმუნიტეტი, მათ შორის ჩვეულებრივი ქიმიოთერაპია XXX.

Anticancer დიეტის Mouse მოდელები

საერთო ჯამში, ცხოველების კიბოს მოდელებში სამარხვო ან FMD– ების წინასწარი კლინიკური კვლევების შედეგები, მათ შორის მეტასტაზური კიბოს მოდელების ჩათვლით (ცხრილი 2), აჩვენებს, რომ პერიოდული მარხვა ან FMD აღწევს პლეიოტროპულ ანტიკანცერონულ ეფექტებს და აძლიერებს ქიმიოთერაპიის და TKI– ს მოქმედებას, ხოლო ახდენს დამცავი და რეგენერაციული ეფექტების განვითარებას მრავალ ორგანოში 22,25. იგივე ეფექტის მისაღწევად უზმოზე და / ან FMD– ს გარეშე საჭიროა ჯერ იდენტიფიცირება და შემდეგ მრავალი ეფექტური, ძვირადღირებული და ხშირად ტოქსიკური წამლის გამოყენება და ეს იქნებოდა უჯრედული ჯანსაღი დაცვის გამოწვევის უპირატესობის გარეშე. საგულისხმოა, რომ სულ მცირე ორ კვლევაში ქიმიოთერაპიასთან ერთად მარხვა აღმოჩნდა ერთადერთი ჩარევა, რომელსაც შეუძლია მიაღწიოს ან სიმსივნის სრულ რეგრესიებს, ან გრძელვადიან გადარჩენას დამუშავებული ცხოველების მუდმივ ნაწილში 11,59

ქრონიკული KDs ასევე აჩვენებს სიმსივნე ზრდის შეფერხების ეფექტი, როდესაც გამოიყენება როგორც მონოთერაპია, განსაკუთრებით ტვინის კიბოს მაუსის მოდელებში 77,78,80 82,84,134. ქრონიკული KD– ზე შენარჩუნებულ თაგვებში გლიომამ შეამცირა ჰიპოქსიის მარკერის ნახშირბადის ანჰიდრაზას 9 და ჰიპოქსიით გამოწვეული ფაქტორი 1?, შემცირდა ბირთვული ფაქტორი –B B აქტივაცია და შეამცირა სისხლძარღვოვანი მარკერის გამოხატულება (ეს არის სისხლძარღვთა ენდოთელიუმის ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2, მატრიცა მეტალოპროტეინაზა 2 და ვიმენტინი) 86. გლიომის ინტრაკრანიალური თაგვის მოდელში, თაგვებმა, რომლებიც იკვებება KD– ით, გაიზარდა სიმსივნის რეაქტიული თანდაყოლილი და ადაპტაციური იმუნური რეაქციები, რომლებიც ძირითადად შუამავლობით CD8 + T უჯრედების მიერ იყო 79. ნაჩვენებია KD– ების გაუმჯობესება კარბოპლატინის, ციკლოფოსფამიდის და რადიოთერაპიის გლიომაში, ფილტვის კიბოში მდე ნეირობლასტომა მაუსის მოდელები 73 75,135. გარდა ამისა, ბოლო კვლევამ აჩვენა, რომ KD შეიძლება ძალიან სასარგებლო იყოს PI3K ინჰიბიტორებთან ერთად 72. ინსულინის ბლოკირებით სიგნალიზაციის, ეს აგენტები ხელს უწყობენ ღვიძლის გლიკოგენის დაზიანებას და არეგულირებენ გლუკოზის მიღებას ჩონჩხის კუნთში, რაც იწვევს ტრანზიტის ჰიპერგლიკემია და პანკრეასისგან კომპენსატორული ინსულინის გამოყოფაზე (ფენომენი, ცნობილი როგორც "ინსულინის უკუკავშირი"). თავის მხრივ, ეს ამაღლება ინსულინის დონეზე, რომელიც შეიძლება გახანგრძლივდეს, განსაკუთრებით ინსულინის წინააღმდეგობის მქონე პაციენტებში, ახდენს PI3K mTOR– ის რეაქტივაციას სიგნალიზაციის in სიმსივნეები, რაც მნიშვნელოვნად ზღუდავს PI3K ინჰიბიტორების სასარგებლოდ. KD იყო ძალიან ეფექტური იყო პრევენციის ინსულინის კავშირი საპასუხოდ ამ ნარკოტიკების და მკაცრად გააუმჯობესოს მათი anticancer საქმიანობის მაუსის. და ბოლოს, მკურავის სიმსივნური გამოწვეული კაშეკიის მოდელის (MAC16 სიმსივნეების) კვლევის თანახმად, KD- ს შეუძლია თავიდან აიცილოს ცხიმის და უცხიმო სხეულის მასის დაკარგვა პრეპარატის მქონე პაციენტებში 85.

CR- მ შეამცირა სიმსივნეები თაგვის გენეტიკურ მოდელებში, თაგვის მოდელებში სპონტანური სიმსივნეებით და კანცეროგენებით გამოწვეული მაუსის მოდელებში, ასევე მაიმუნებში 91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. ამის საპირისპიროდ, კვლევამ აჩვენა, რომ CR საშუალო ასაკიდან რეალურად ზრდის პლაზმური უჯრედების ნეოპლაზმების სიხშირეს C57Bl / 6 თაგვებში 139. ამასთან, იმავე კვლევაში, CR– მ ასევე გააგრძელა სიცოცხლის მაქსიმალური ხანგრძლივობა დაახლოებით 15% -ით, ხოლო კიბოს შემთხვევების დაფიქსირებული ზრდა მიეკუთვნება თაგვების გახანგრძლივებული სიცოცხლის ხანგრძლივობას, ასაკში სიმსივნის ტარება მაუსები გადიოდა CR დაიღუპა და პროცენტული მაჩვენებელი სიმსივნის ტარება mice გადის CR რომ დაიღუპა. ამგვარად, ავტორებმა დაასკვნეს, რომ CR- ს შეუძლია ლიმფოდის კიბოს განვითარების ხელშეწყობა ან / და პროგრესირება. ქრონიკული CR შედარებით ქრონიკული CR- სთან ერთად სიმსივნის საწინააღმდეგო სიმსივნის თავიდან ასაცილებლად, დაასკვნა, რომ წყვეტილი CR უფრო ეფექტურია გენეტიკურად ტექნოლოგიური მაუსის მოდელებში, მაგრამ ნაკლებად ეფექტურია ქიმიურად გამოწვეული რათ მოდელები 90. CR ნაჩვენებია ნელი სიმსივნე ზრდის ან / და მაუსის გადარჩენის გაზრდას სხვადასხვა კიბოს მაუსის მოდელების, მათ შორის საკვერცხის და პანკრეასის კიბოს 140,94 და ნეირომბოლომაქსიზმში.

უმნიშვნელოვანესია, CR გაუმჯობესდა რამდენიმე კიბოს მოდელებში, მათ შორის პროსტატის კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატის საწინააღმდეგო ანტიბიოტიკების აქტივობის აქტივობა 1, ციკლოფოსფამიდი ნეირომბოლოების უჯრედებისგან 141 და autophagy ინჰიბირების HRAS-G135 ვირტუოზული ბავშვის თაგვის თირკმლის ეპითელიური უჯრედების xenografts. თუმცა, CR ან KD ანტიკორუფციული მკურნალობის კომბინაციაში უფრო ნაკლებად ეფექტურია, ვიდრე სამარხვო. თაგვის კვლევამ აჩვენა, რომ მარტო მარცვლისგან განსხვავებით CR მარტო ვერ შეამციროთ მზარდი GL12 თაგვის gliomas- ის ზრდის შემცირება და, რაც, მოკლევადიანი მარხვისგან განსხვავებით, CR არ გაზრდიდა cisplatin- ის აქტივობას კანქვეშა 100T26 მკერდის წინააღმდეგ tumours4. იმავე კვლევაში, მარხვისა და სიმპტომებიც უფრო ეფექტური აღმოჩნდა, ვიდრე დოქსორუბიცინის 1- ის ტოლერანტობის გაზრდა. მიუხედავად იმისა, რომ მარხვის ან FMD, CR და KD სავარაუდოდ იმოქმედოს და მოდულაცია გადახურვა სიგნალიზაციის გზები, მარხვის ან FMD ალბათ გავლენას ახდენს ასეთი მექანიზმების უფრო მკვეთრი მოდის დროს ინტენსიური მწვავე ფაზის მაქსიმალური ხანგრძლივობა რამდენიმე დღის განმავლობაში.

ამის შემდეგ შეიძლება გაეცნოთ რეაგირების ფაზას ემხრობა მთელი ორგანიზმის ჰომეოსტაზის აღდგენა, არამედ გააქტიურება და გაძლიერება მექანიზმები, რომლებსაც შეუძლიათ ხელი შეუწყონ აღიარების და მოხსნა სიმსივნე და რეგენერაცია ჯანსაღი საკნები. CR და KD არის ქრონიკული ინტერვენციები, რომლებსაც შეუძლიათ მხოლოდ ზომიერად აღსაკვეთად საკვები ნივთიერებების შემსწავლელი გზები, რომლებიც შესაძლოა არ მოხდეს გარკვეული ზღუდეების მიღება, რომლებიც აუცილებელია ანტიკანსიური პრეპარატების ეფექტების გასაუმჯობესებლად, ხოლო ძირითადი ტვირთი და ხშირად პროგრესული წონის დაკარგვა. CR და KD, როგორც კიბოს მქონე პაციენტებში ქრონიკული დიეტური რეჟიმები ძნელია განახორციელონ და სავარაუდოა, რომ ჯანმრთელობის რისკი მოაქვს. CR სავარაუდოდ გამოიწვიოს მწვავე სხეულის მასის დაქვეითება და სტეროიდული ჰორმონების შემცირება და იმუნური ფუნქცია 142. ქრონიკული KDs ასევე ასოცირდება მსგავსი თუმცა ნაკლები მწვავე გვერდითი მოვლენები 143. ამრიგად, პერიოდული სამარხვო და FMD ციკლები, რომლებიც გრძელდება 5 დღის განმავლობაში სტანდარტული თერაპიის გამოყენებით, აქვს მაღალი პოტენციალი კიბოს მკურნალობის გაუმჯობესებისას, ხოლო მისი გვერდითი ეფექტების შემცირება. მნიშვნელოვანია, რომ მნიშვნელოვანია პერიოდული FMD- ების, ქრონიკული KD- ების კომბინაციის ეფექტის შესწავლა მდე სტანდარტული თერაპია, განსაკუთრებით კი აგრესიული სიმსივნეების მკურნალობისთვის, როგორიცაა გლიომები.

მარცვლეულის პრევენციის მეთოდები

ეპიდემიოლოგიური კვლევები და კვლევები ცხოველების, მათ შორის მაიმუნებისა და ადამიანის ჩათვლით, უჭერენ მხარს იმ მოსაზრებას, რომ ქრონიკული CR და პერიოდული სამარხოა და / ან FMD შეიძლება ჰქონდეს კიბოს პრევენციული ეფექტი ადამიანებში. მიუხედავად ამისა, CR- ს შეუძლებელია ზოგადად მოსახლეობაში შესრულება შესაბამისობისა და შესაძლო გვერდითი მოვლენების გათვალისწინებით 108,109,144. ამრიგად, საკვების მტკიცებულებებზე დაფუძნებული რეკომენდაციები კი (ან თავიდან ასაცილებლად), ასევე ცხოვრების წესის რეკომენდაციები კიბოს რისკის შემცირების მიზნით ხდება. 115- ის მიზანს წარმოადგენს მიზანშეწონილობის დადგენა და შესაძლოა დაბალანსებული პერიოდული დიეტური რეჟიმების სტანდარტიზაცია გვერდითი მოვლენები და მათი კიბოს პრევენციული ეფექტურობის შეფასება კლინიკურ კვლევებში.

როგორც ადრე განვიხილეთ, FMD ციკლები იწვევს IGF1 და გლუკოზის დაქვეითებას IGFBXXX და კეტონური ორგანოების აჩქარებას, რომლებიც შეიცვლებიან მარცვალებით, რომლებიც იყენებენ მარცვლეულ რეაქციებს და არიან ბიომარკერები. როდესაც C1Bl / X მაუსები (რომლებიც სპონტანურად ვითარდება სიმსივნეები, პირველ რიგში ლიმფომები, რადგან ისინი ასაკში) იკვებებოდა ისეთი თვისებები, როგორიცაა ხანმოკლე ასაკის XD დღე, თვეში ორჯერ დაწყებული საშუალო ასაკისა და ადრეული ასაკის დიაბეტის დროს, რომელიც აკონტროლებდა თირკმელზედა ციკლებს შორის, დიეტა დაახლოებით 4% მაუსები FMD ჯგუფში (საერთო ჯამში შემცირება) 70. გარდა ამისა, FMD გადაიდო მეტი 40 თვის განმავლობაში კლება neoplasm დაკავშირებული სიკვდილიანობის და რაოდენობის ცხოველების მრავალი პათოლოგიური დაზიანება იყო სამჯერ უფრო მაღალია კონტროლის ჯგუფის ვიდრე FMD მაუსები, რაც მიუთითებს, რომ ბევრი სიმსივნეები ამ FMD მაუსები ნაკლებად აგრესიული ან კეთილთვისებიანი.

წინასწარი შესწავლა ალტერნატიული დღის მარხვა, რომელიც შუა საუკუნეების შუა რიცხვებში შეადგენდა სულ მცირე თვრამეტ თვეში, ასევე აღმოჩნდა, რომ მარცვალი შემცირდა ლიმფომის სიხშირეზე, რის შედეგადაც იგი აღწევს 4% -დან (კონტროლის მაუსებისთვის) დან 9% ცხოველები), თუმცა კვლევის ხანმოკლე ხანგრძლივობის გამო უცნობია თუ არა ეს სამარხვო რეჟიმმა ხელი შეუშალა ან უბრალოდ გადაიდო სიმსივნე დაწყების გარდა ამისა, ალტერნატიული დღე სამარხვო დღე იძლევა სრულფასოვანი წყლის მხოლოდ მარცვლეულის თვეში 15 დღის განმავლობაში, ხოლო FMD- ის ექსპერიმენტში აღინიშნა ზემოთ მაუსები დიეტაზე, რომლითაც თვეში მხოლოდ სულ მცირე 8 დღე იყო. ადამიანებში, 3- ის FMD- ის XXX ციკლი თვეში ერთხელ იყო ნაჩვენები, რომ შეამცირონ მუცლის სიმსუქნისა და ანთების მარკერები, აგრეთვე IGF5 და გლუკოზის დონე ქვედა დონის ამ მარკერების ზემოქმედების მქონე სუბიექტებში, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ FMD- ის პერიოდული გამოყენება შეიძლება პოტენციურად პრევენციული ეფექტი სიმსუქნე დაკავშირებული ან ანთება დაკავშირებული, არამედ სხვა, კიბოს ადამიანებში, როგორც ეს უკვე ნაჩვენები mice1.

აქედან გამომდინარე, პრეკლინიკური კვლევების დადებითი შედეგები კომბინირებული კლინიკური მონაცემები FMD- ის ეფექტიანი ფაქტორების შესახებ დაბერების შეკავება დაავადებები, მათ შორის კიბოს 62, მხარს უჭერენ მომავალი რანდომიზებული კვლევების FMDs როგორც შესაძლოა ეფექტური საშუალებაა, რათა თავიდან იქნას აცილებული კიბოს, ისევე როგორც სხვა დაბერების შეკავება ქრონიკული პირობები, ადამიანებში.

კლინიკური გამოყენებადი ონკოლოგიაში

დღესდღეობით გამოიცემა ქიმიოთერაპიის მქონე პაციენტებში სამშვიდობო და FMD- ის ოთხი კვლევა. სხვადასხვა სახის კიბოს დიაგნოზი, მათ შორის ძუძუს, პროსტატის, საკვერცხის, საშვილოსნოს, ფილტვის და ოზოფაგალური კიბოს დიაგნოზით, 52,53,58,61 პაციენტების შემთხვევაში, რომელთაც ნებაყოფლობით იყენებდნენ 10 საათის წინ და / ან სამ საათამდე ქიმიოთერაპიის შემდეგ, შიმშილით გამოხატული და შიმშილით გამოხატული იყო. ასეთმა პაციენტებმა (ექვსმა), რომელთაც ჩაუტარდათ ქიმიოთერაპია და მარხვის გარეშე, აღინიშნა დაღლილობის, სისუსტისა და კუჭ-ნაწლავის არასასურველი მოვლენების მნიშვნელოვანი შემცირება. გარდა ამისა, იმ პაციენტებში, რომლებსაც კიბოს პროგრესირება შეიძლება შეფასდეს, მარაგი არ უშლის სიმსივნური მოცულობის ქიმიოთერაპია-გამოწვეული შემცირების ან სიმსივნური მარკერების დროს. სხვა კვლევებში, XXX- ის მქონე ქალები, რომელთაც აქვთ ნეირო-ადჯუანტური ტესტოტერი, ადრიამიკინი და ციკოფოსფამიდი (TAC) ქიმიოთერაპია, იყვნენ რენტაბელური (წყლის მხოლოდ) 140 საათამდე ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე და შემდეგ კვების წესები სტანდარტების მიხედვით.

მოკლევადიანი მარხვა კარგად გადაიტანეს და შეამცირეს ერითროციტებისა და თრომბოციტების საშუალო რაოდენობის ვარდნა ქიმიოთერაპიიდან 7 დღის შემდეგ. საინტერესოა, რომ ამ კვლევაში,? -H2AX (დნმ დაზიანების მარკერი) დონე 30 წუთში გაიზარდა ლეიკოციტებში ქიმიოთერაპიის შემდეგ არამარტო პაციენტებში, მაგრამ არა იმ პაციენტებში, ვინც მარხულობდა. პაციენტებში, რომლებიც პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიას გადიან, უზმოზე დოზის ესკალაციის დროს, 20 პაციენტი (რომლებსაც უმთავრესად მკურნალობდნენ შარდოვანა, საკვერცხის ან მკერდის კიბოთი) შემთხვევითი გზით მიიღეს უზმოზე 24, 48 ან 72 საათის განმავლობაში (იყოფა 48 საათზე ადრე ქიმიოთერაპიაზე და 24 საათში ქიმიოთერაპიის შემდეგ ) 53 შესრულდა მიზანშეწონილობის კრიტერიუმები (განსაზღვრულია, როგორც ექვსიდან სამი სუბიექტი თითოეულ ჯგუფში, რომელიც ხარჯავს დღეში 200 კკალ-ს სწრაფი პერიოდის განმავლობაში, ჭარბი ტოქსიკურობის გარეშე). მარხვასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობა ყოველთვის იყო კლასის 2 ან ქვემოთ, ყველაზე გავრცელებული დაღლილობა, თავის ტკივილი მდე თავბრუსხვევა. როგორც წინა კვლევაში, შემცირდა დნმ-ის დაზიანება (როგორც გამოვლენილია კომეტაზე) ლეიკოციტების დროს სუბიექტებისგან, რომლებიც სწრაფად იყვნენ დაკავებული მინიმუმ 48hours (შედარებით სუბიექტებთან შედარებით მხოლოდ 24 საათისთვის) შეიძლება აღმოჩენილი იყოს ამ პატარა სასამართლოში. გარდა ამისა, არასაკმარისი ტენდენციაა 3 ან 4 ნეიტროპენიის მიმართ, იმ პაციენტებში, რომლებიც სწრაფად იყენებდნენ 48 და 72 საათის განმავლობაში, ხოლო ვინც დაიჭირეს მხოლოდ 24 საათისთვის.

სულ ახლახანს, რანდომიზებული კროსოვერი კლინიკური კვლევა ჩატარდა შეფასების ეფექტი FMD ცხოვრების ხარისხის და გვერდითი მოვლენები ქიმიოთერაპია სულში სულ მცირე 34 პაციენტებში ძუძუს ან საკვერცხის კიბოს 61. FMD შედგებოდა ყოველდღიურად კალორიული მიღება <400 კკალ, პირველ რიგში, წვენებისა და ბულიონების მიერ, ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე 36 beginning48 საათის განმავლობაში და ქიმიოთერაპიის დასრულებიდან 24 საათის განმავლობაში. ამ კვლევაში, FMD ხელს უშლიდა ქიმიოთერაპიით გამოწვეული ცხოვრების დონის შემცირებას და ასევე ამცირებდა დაღლილობას. კვლავ არ დაფიქსირებულა FMD– ის სერიოზული გვერდითი მოვლენები. FMD– ს რამდენიმე სხვა კლინიკური კვლევა ქიმიოთერაპიასთან ან სხვა სახის აქტიურ მკურნალობასთან ერთად ამჟამად მიმდინარეობს აშშ – სა და ევროპის საავადმყოფოებში, პირველ რიგში პაციენტებში, რომელთაც დიაგნოზირებული აქვთ მკერდის ან პროსტატის კიბო 63,65 68. ეს არის ან ერთ მკლავიანი კლინიკური გამოკვლევები FMD– ს უსაფრთხოების და მიზანშეწონილობის შესაფასებლად, ან რანდომიზებული კლინიკური კვლევები, რომლებიც ფოკუსირებულია FMD– ის გავლენაზე ქიმიოთერაპიის ტოქსიკურობაზე ან თავად პაციენტთა ცხოვრების ხარისხზე ქიმიოთერაპიის დროს. მთლიანობაში, ამ კვლევებში ახლა 300-ზე მეტი პაციენტია ჩარიცხული და მათი პირველი შედეგები, სავარაუდოდ, ხელმისაწვდომი გახდება 2019 წელს.

გამოწვევები კლინიკაში

პერიოდული სამარხების ან რადიოაქტიური ნივთიერების შესწავლა ონკოლოგიაში არ არის შეშფოთებული, კერძოდ, იმასთან დაკავშირებით, რომ ამ ტიპის დიეტური რეჟიმმა შეიძლება გამოიწვიოს უნაყოფო, სარკოპენია, მდე კახექსია წინასწარგანწყობილ ან სუსტ პაციენტებში (მაგალითად, პაციენტები, რომლებსაც ანორექსია აქვთ ქიმიოთერაპიის შედეგად) 18,19. ამასთან, დღემდე გამოქვეყნებული მწვავე (მე -3 კლასის ზემოთ) წონის დაკარგვის ან არასწორი კვების შემთხვევები არ დაფიქსირებულა სამარხვო კლინიკურ კვლევებში, ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოქვეყნებული, და იმ პაციენტებს, რომლებმაც განიცადეს წონის დაკლება უზმოზე, ჩვეულებრივ აღადგინეს წონა შემდგომი ციკლი შესამჩნევი ზიანის გარეშე. ამის მიუხედავად, ჩვენ გირჩევთ, რომ პერიოდული ანორექსია და კვების სტატუსის შეფასება ოქროს სტანდარტული მიდგომების გამოყენებით 18,19,146 150 უნდა იყოს ამ კვლევების განუყოფელი ნაწილი და სწრაფად მოხდეს კვების უკმარისობა პაციენტებში, რომლებიც გადიან უზმოზე და / ან FMD.

დასკვნები

პერიოდული უზმოზე ან FMD– ები მუდმივად აჩვენებენ ანტიკანცეროულ ეფექტებს თაგვის კიბოს მოდელებში, მათ შორის ქიმიორადიოთერაპიისა და TKI– ების გაძლიერების და ანტიკანცეროვანი იმუნიტეტის გაძლიერების შესაძლებლობა. FMD ციკლები უფრო შესაძლებელია, ვიდრე დიეტური ქრონიკული რეჟიმები, რადგან ისინი საშუალებას აძლევენ პაციენტებს რეგულარულად მოიხმარონ საკვები FMD– ის დროს, შეინარჩუნონ ნორმალური დიეტა ციკლებს შორის და არ გამოიწვიოს მწვავე წონის დაკლება და შესაძლოა საზიანო გავლენა მოახდინონ იმუნურ და ენდოკრინულ სისტემებზე. აღსანიშნავია, რომ როგორც ცალკეული თერაპიები, პერიოდული სამარხვო ან FMD ციკლი, ალბათ, აჩვენებს შეზღუდულ ეფექტურობას დადგენილი სიმსივნეების მიმართ. სინამდვილეში, თაგვებში მარხვა ან FMD გავლენას ახდენს მრავალი კიბოს განვითარებაზე, ისევე როგორც ქიმიოთერაპია, მაგრამ მარტო ისინი იშვიათად ემთხვევიან კიბოს წამლებთან კომბინაციაში მიღებულ ეფექტს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს კიბოსგან თავისუფალი გადარჩენა 11,59. ამრიგად, ჩვენ ვთავაზობთ, რომ ეს არის პერიოდული FMD ციკლის კომბინაცია სტანდარტულ მკურნალობასთან, რომელიც ყველაზე მაღალ პოტენციალს წარმოადგენს პაციენტებში კიბოსგან თავისუფალი გადარჩენისთვის, როგორც ამას თაგვის მოდელები გვთავაზობს 11,59 (ნახ. 3).

ეს კომბინაცია შეიძლება რამდენიმე მიზეზით იყოს ძლიერი: პირველი, კიბოს პრეპარატები და სხვა თერაპია შეიძლება ეფექტური იყოს, მაგრამ პაციენტების ნაწილი არ პასუხობს, რადგან კიბოს უჯრედები მიიღებენ ალტერნატიული მეტაბოლური სტრატეგიების მიღებას გადარჩენისკენ. ეს ალტერნატიული მეტაბოლური რეჟიმები გაცილებით უფრო რთულია გლუკოზის, ამინომჟავების, ჰორმონების და ზრდის ფაქტორების ხარვეზებისა და ცვლილებების გამო, ისევე, როგორც უჯრედების სიკვდილის სხვა უცნობი გზებით. მეორე, მარხვის ან FMD- ს შეუძლია თავიდან აიცილოს ან შეამციროს წინააღმდეგობის შეძენა. მესამე, მარხვის ან FMDs იცავს ნორმალურ უჯრედებს და ორგანოებს გვერდითი ეფექტებიდან, რომლებიც გამოწვეულია კიბოს მრავალფეროვნებით. მიზანშეწონილობის, უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის პრეკლინიკური და კლინიკური მტკიცებულების საფუძველზე (IGF1, ვიზუალური ცხიმის შემცირება მდე კარდიოვასკულური რისკის ფაქტორები), FMDs ასევე გამოვლენილია სიცოცხლისუნარიანი დიეტური მიდგომა, რომელიც შეისწავლის კიბოს პრევენციას. მნიშვნელოვანი მომავალი გამოწვევა იქნება მათი იდენტიფიცირება სიმსივნეები ეს არის საუკეთესო კანდიდატები, რომლებიც სარგებლობენ მარხვის ან FMD- სგან. მაშინაც კი, კიბოს ტიპებში, რომლებიც, როგორც ჩანს, ნაკლებად არიან მჭიდროდ მჭიდროდ ან ფირმებს, შეიძლება კვლავ იყოს შესაძლებელი წინააღმდეგობის მექანიზმების იდენტიფიცირება და იმ მედიკამენტების ჩარევა, რომლებსაც შეუძლიათ აღადგინონ ეს წინააღმდეგობა. პირიქით, მეტი სიფრთხილით უნდა მიიღონ სხვა სახის დიეტის დროს, განსაკუთრებით თუ მაღალია კალორიებში, რადგან ისინი შეიძლება გამოიწვიოს გამწვავებული და არა ინჰიბირებული ზრდის გარკვეული კიბოს. მაგალითად, KD იზრდება ზრდის მელანომის მოდელი, რომელიც შეიცავდა მუტაციურ ბრფს Mice123- ში და ასევე იტყობინება დაავადების პროგრესის დაჩქარება მაუსის AML მოდელი 72.

უფრო მეტიც, აუცილებელია FMD- ების გამოყენება ქმედებების მექანიზმების გაგებით, რადგან მათი პოტენციალი თუ გამოიყენება არასწორად შეიძლება უარყოფითი შედეგების გენერირება. მაგალითად, როდესაც ვირთხები იყვნენ სწრაფად და მკურნალობდნენ ძლიერ კარცინოგენთან ერთად, ამან გამოიწვია ღვიძლის, მსხვილი ნაწლავის მდე უჯრედში, როდესაც შედარებით არაფატიული რბოლებისგან 151,152. მართალია, ამ პროცესში ჩართული მექანიზმები არ იგულისხმება და ამ ფსონს არ მოჰყოლია სიმსივნეებიეს კვლევები ცხადყოფს, რომ ქიმიოთერაპიის მკურნალობასა და ნორმალურ დიეტაზე დაბრუნებას შორის 24-48 საათის განმავლობაში მნიშვნელოვანია, რომ თავიდან იქნას აცილებული ჩასახვის დროს არსებული ზრდის ზრდის სიგნალები მარხვის შემდეგ მაღალ ტოქსიკურ წამლებთან, როგორიცაა ქიმიოთერაპია. პაციენტებში, რომლებიც ქიმიოთერაპიას გადიან, უზმოზე ან FMD– ზე ჩატარებული კლინიკური კვლევები მხარს უჭერს მის მიზანშეწონილობას და მთლიან უსაფრთხოებას 52,53,58,61. მცირე ზომის რანდომიზებულ კვლევაში, რომელშიც 34 პაციენტი იყო ჩართული, FMD დაეხმარა პაციენტებს შეინარჩუნონ ცხოვრების ხარისხი ქიმიოთერაპიის დროს და შეამცირეს დაღლილობა 61. გარდა ამისა, წინასწარი მონაცემები მიუთითებს სამარხვო ან FMD– ების შემცირების შესაძლებლობაზე ქიმიოთერაპია გამოწვეული დნმ-ის დაზიანება ჯანმრთელ უჯრედებში პაციენტებში.

მიმდინარე FMD– ების კლინიკური კვლევები კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში 63,65-68 უფრო მყარ პასუხს მოგვცემს, ეხმარება თუ არა პერიოდული FMD– ების დანიშვნა ჩვეულებრივ კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებებთან, ამ უკანასკნელთა ტოლერანტობისა და აქტივობის გაუმჯობესებაში. მნიშვნელოვანია გავითვალისწინოთ, რომ FMD არ იქნება ეფექტური ყველა პაციენტში კიბოს მკურნალობის გვერდითი ეფექტების შემცირებაში და არც ისინი იმუშავებენ ყველა თერაპიის ეფექტურობის გასაუმჯობესებლად, მაგრამ მათ ამის გაკეთება დიდი პოტენციალი აქვთ, სულ მცირე, ნაწილისთვის და შესაძლოა პაციენტებისა და წამლების ძირითადი ნაწილისთვის. სუსტი ან არასაკმარისად საზრდო პაციენტები ან არასაკმარისი კვების რისკი არ უნდა იყვნენ პაციენტებში სამარხვო ან FMD– ების კლინიკურ კვლევებში, ხოლო პაციენტთა კვების მდგომარეობა და ანორექსია ფრთხილად უნდა კონტროლდებოდეს კლინიკური კვლევების განმავლობაში. შესაბამისი ცილების მიღება, აუცილებელი ცხიმოვანი მჟავები, ვიტამინები მდე მინერალური კომბინირება, სადაც შესაძლებელია, მსუბუქი და / ან ზომიერი ფიზიკური აქტივობა, რომელიც მიზნად ისახავს კუნთების გაზრდას მასობრივი უნდა იქნას გამოყენებული სამარხში ან FMD ციკლებს შორის, რათა პაციენტებმა შეინარჩუნონ ჯანსაღი მგრძნობიარე სხეული მასიური. ეს მულტიმოდალური დიეტური მიდგომა მაქსიმალურად გაზრდის მარცვლოვან ან FMD- ს სარგებელს, ხოლო ამავე დროს პაციენტთაგან დაცვა.

წყაროები: